8 прандиальное замещение инсулина быстродействующим аналогом
По сравнению с коротко-действующим инсулином, быстро-действующие аналоги имеют преимущества в профиле действия, которые должны позволить лучшую замену потребности в прандиальном инсулине. Нельзя исходитьть из предположения что фармакокинеика и фармакодинамика препаратов инсулина у пациентов с диабетом mellitus, будет аналогичной как изучено по недиабетическим предметам. Хотя результаты изучения зажима глюкозы со здоровыми предметами очень полезны в описании свойств препаратов инсулина, только исследования на пациентах, могут показать есть ли преимущества быстродействующих анаогов инсулина действительно ли они дают реальную выгоду для прандиальной замены инсулина у пациентов с диабетом. Было изучено действительно ли подкожное введение быстродействующего аналога инсулина lispro перед пищей, богатой быстроусваемыми углеводами, ведет к меньшей экскурсии постпрандиальной глюкозы крови, чем введение короткодействующего инсулина. Учитывая важность предобеденных концентраций глюкозы крови для уровня прандиальной экскурсии, сопоставимая основаная метаболическая ситуация была устаовлена в оба дня изучения. Поэтому, использовался протокол изучения в котором постоянный и сопоставимый инсулин и концентрация глюкозы крови были поддержаны в течение > 3 ч перед приемом пищи. Пища была подготовлена тождественно и использована в одинаковом составе и графике времени. Профиль прандиального уровня глюкозы крови сравнивался в пределах 4 ч после приема пищи в оба дня изучения.
Метод
Двойной слепой рандомизированный метод; 10 C-peptide-negative пациенты с 1 типом диабета (гликозилированный гемоглобин
7.0±0.5 % DIAMAT, Biorad, Мюнхен; диапазон 4.2 к 6.1 %); Возраст 29±3 года; продолжительность диабета 11±3 года; индекс массы 24.2±2.0 кг\м); последнее введение длительнодействующего инсулина вечером предыдущего дня, в течеие ночи и утром дня изучения, только коротко-действующего инсулин, чтобы достигнуть метаболического контроля; Все пациенты были на ИИТ; пять пациентов, использующих непрерывное подкожное вливание инсулиа (помпа) выключали насос в 6 утра. В два дня изучения, пациенты прибыли на место испытания функции в 8.30 утра и были связаны с Biostator, чтобы установить зажим глюкозы (рис.8.1); Концентрация глюкозы крови сохранялась постоянной 6.7 mmol/L в течение следующего 180 минутами (Стадия основания) с постоянным внутривенным вливанием коротко-действующего инсулина (0.2 mU/kg/min); Следовательно участники имели сопоставимые концентрации инсулина в два дня изучения и достаточный основной инсулин в течение времени после пищи. После стадии основания пациенты получили пиццу (94-грамм углеводы, 22.4 белка г, 15 жир), tiramisu ( Zott, Mertingen; 100 г, 5.4 белков г, 19.5 жиров г и 22.2 углевода г) и классик Кокс (Кока-Кола АГ, Гамбург; 330 мл, 23.8 углевода г); полное содержание углевода Из 140 г пищи (пицца на 67 %, кокс на 17 %, 16 % tiramisu; полное содержание энергии 4254 kJ; 56 % углеводы, жир и белок 12 % и 32 % соответственно). До конца эксперимента, пациенты не получал другого продовольствия, только минеральную воду по потребности. Непосредственно перед едой/пищей, 15.4±3.5 U инсулин (инсулин lispro (Humalog, ЕЛИ ЛИЛЛИ) или коротко-действующий инсулин (Humulin R, U-100), 0.14-0.27 U/kg) были введены подкожно в живот, индивидуальная доза инсулина, определяемая непосредственно пациентами (во второй день изучения доза была идентичной). Профиль концентрации глюкозы крови был зарегистрирован непрерывно в последующие 4 ч.
Рис. 8.1
Проект этого исследования 10 пациентов с 1 типом сахарного диабет, потребляя пищу которая является богатой в быстроусваемыми УВ. Результаты и обсуждение
Концентрации глюкозы крови в течение стадии основания были идентичны в два оба дня изучения (инсулин lispro против коротко-действующего инсулина: 6.7±0.3 против 6.7±0.3 mmol/L; CV 3.9 против. 4.0 %), скорость вливания глюкозы были сопоставимы (2.2±1.2 против 1.6±1.2 мг/кг/минуты; N.S.). После пищи концентрация глюкозы крови достигла максимального уровня 10.0±1.5 mmol/L с инсулином lispro и 11.8±2.8 mmol/L с короткодействующим инсулином в пределах первых 3 ч (рис. 8.2; p < 0.05). Максимальные концентрации глюкозы крови были достигнуты в пределах 41±7 минут с инсулином lispro и в пределах 66±37 минут с короткодействующим инсулином ( P < 0.05). Максимальные различия в концентрациях глюкозы крови (короткодействующий инсулин минус инсулин lispro) после пищи составлял 4.8±2.2 mmol/L (p <0.0001 К нолю) и были достигнуты после 110±37 минут (рис. 8.3). AUC под кривая глюкозы крови была только 62 % при использовании инсулина lispro по сравнению с таковым короткодействующий инсулин (0.71±0.25 против 1.14±0.48 mol/L*180 минута; p < 0.01; оценивает > 3.3 mmol/L; 180 минут после введения инсулина). Среднии свободные плазменные концентрации инсулина в течение стадии основания были сопоставимы ( 93±24 против 80±33 pmol/L; N.S.). После подкожного введения инсулина lispro Плазменные концентрации инсулина достигли максимальных ценностей 372±72 pmol/L в пределах 68±18 мин. Вопреки быстрому увеличению и падению плазменного инсулина после подкожного введения инсулина lispro, введение короткодействующего инсулина закончилось сравнительно квартирой (?) профиль инсулина с максимальными ценностями 264±60 pmol/L после 117±25 минут (рис. 8.4). Это изучение показывало что после пищи, богатой быстроусваемыми УВ, подкожное введение быстродействующего аналога инсулина lispro ведет к меньшей постпрандиальной экскурсии глюкозы, чем при введение короткодействующего инсулина. Быстрое увеличение метаболической деятельности немедленно после введения, как наблюдается в исследованиях на профиле действия инсулина lispro (и инсулин aspart), кажется, важным для ограничения постпрандиальной гипергликемии. Когда профили действия подкожно введенных препаратов инсулина зарегистрированы в течение ЭЗГ, измеренное потребление глюкозы отражает особенно чувствительность к инсулину периферийных тканей (то есть, преобладающе потребление глюкозы мышечной тканью). Производство глюкозы печенью в значительной степени подавлено, и печень едва принимает глюкозу. После пищи, однако, печень играет важную роль в ограничении постпрандиальной экскурсии глюкозы, принимает большую часть глюкозы, поглощенную тонким кишечником в кровь, и депонирует её в виде гликогена. Чувствительность печени к инсулину - важный фактор в прандиальной потребности инсулина. Наши клинико-экспериментальные наблюдения показали, что выгодным свойствам быстродействующих аналогов инсулина, как наблюдается в фармакодинамических исследованиях на здоровых предметах (то есть, более высокая метаболическая деятельность в течение периода немедленно после подкожного введения с инсулином lispro по сравнению с короткодействующим инсулином), ведет к значительному усовершенствованию прандиального метаболического контроля у пациентов с 1 типом диабета. Несмотря на различия в метаболических ситуациях здоровых предметов и пациентов с диабетом, определение профилей действия по здоровым предметам позволяет предполагать/прогнозировать эффективность препаратов инсулина при каждодневных условиях у пациентов с диабетом. Различия в постпрандиальной гипергликемии были бы меньшими если короткодействующий инсулин был введен за 30 минут перед пищей, (далее перевод мне не совсем понятен, точность не гарантирую) однако, с этим ее были бы в согласии рекомендации опытного диабетологов и так же не отразил бы реальный Терпеливое поведение. Будущие изучения должны исследовать эффект интервала между введением и пищей на постпрандиальной уровне глюкозы крови, это требовало бы двух подкожных введений в пище, чтобы держать двойной слепой подход изучения. Этот исследователь не знал бы, который введение содержит активное лечение.
Рис. 8.2
Постпрандиальной профиль глюкозы крови перед и после пищи богатой углеводами, при введении инсулина lispro (сплошная линия) и короткодействующего человеческого инсулина (прерывистая линия) непосредственно перед едой в дозе, выбранной пациентами в оба дня изучения. Рис. 8.3
Различие (сплошная линия, пунктиры ± 1 стандартная ошибка) в глюкозе крови в два дня изучения С инсулином lispro и короткодействующим инсулином. Ценности, полученные в день с инсулином lispro Были вычтены от ценностей, полученных в день с коротко-действующим инсулином. Рис. 8.4
профиль свободного инсулина плазмы в пределах 4 ч после богатой углеводами пищи при подкожным введении инсулина
lispro (сплошная лининя) или короткое действие человеческий инсулин (прерывистая линия) в t=0 мин. Неоднократно было показано, что степень постпрандиальной экскурсии глюкозы крови зависит от дообеденноой гликемии поэтому, сравнительные изучения на эффект подъема глюкозы крови различных пищевых продуктов имеет смысл только при установлены идентичного основаного состояния. Эта проблема не была принята во внимание в других изучениях на влиянии быстро-действующих аналогов инсулина на вызванной пищей экскурсией глюкозы крови. Например, в изучении с различными быстродействующими аналогами инсулина, Экскурсии глюкозы крови, наблюдаемые у шести инсулинзависимых пациентах с диабетом mellitus, поскольку ответ на пищу был более низок после введения B9AspB27Glu (не существенный С B10Asp) чем после введения коротко-действующего инсулина, однако авторы опускают ослабления постпрандиальной профилей глюкозы крови (максимальная глюкоза крови 13.3 Против 20 mmol/L) после введения аналога инсулина исключительно к более быстро повышение Инсулин крови, без того, чтобы принимать во внимание, что дообеденный уровень глюкозы крови был На средних 21 % выше в экспериментах с коротко-действующим инсулином чем в тех с аналогом инсулина (9.4±1.6 против 7.8±1.4 mmol/L). Так как авторы имели явно грузного пациента (с индексом массы органа(тела) 29.6 кг\м _) и также пациенты с плохим метаболическим контролем (HbA 1c 11.2 %) среди этих шести пациентов исследовал, изучение было Выполненный в пациентах с различной чувствительностью к инсулину. В нашем изучении, только C-peptide негативные пациенты с 1 типом диабета и хорошим метаболическим контролем были изучены в порядке избежания, насколько возможные, межиндивидуальных различий в чувствительности к инсулину. В изучении на 10 пациентах с 1 типом диабета с изучением проектирует подобный нашему, постпрандиальной экскурсии гликемии были более низок после подкожного введения инсулина lispro 5 минут перед пищей чем после введения коротко-действующего инсулина 30 минут перед едой 116 подкожное введение инсулина lispro, как сообщали, причиняла такой высокий Увеличение инсулина крови в портальной крови, что (в отличие от ситуации с коротким действием Инсулин) производство глюкозы печнью было почти полностью подавлено более низкий курс постпрандиальной концентрации глюкозы крови в случае подкожного введения инсулина lispro может таким образом рассматриваться эффектом synergistic периферийная сообразительность (?) глюкозы, которая увеличена быстро после пищи, и уменьшенного производство глюкозы в печени. В заключение наше изучение показывало что сокращению постпрандиальной гипергликемической экскурсии может быть достигнуто подкожным введением быстродействующего аналога инсулина lispro против короткодействующего инсулина до углевода богатая пища. Однако, чрезмерная постпрандиальная гипергликемия может также быть предотвращена при использовании соответствующей дозой короткодействующего инсулина.
9.Клинических значений результатов
Первая заместительная терапия при дефицита гормона, представленного в 1896, при лечении пациентов с гипотиреозом. Когда инсулин стал доступный для лечения пациентов с диабетом mellitus в 1922, заместительная терапия тироксином была известна как простая, эффективная, свободная от короткого - или долгосрочного осложнения. По ряду причин, надежда, что заместительная инсулинотерапия была бы такой же простой, не оправдалась. Инсулин - не связан с белками плазмы и секреция инсулина у здоровых изменяется драматично (значительно), в зависимости от пищи или физической активности. Парентеральное введение инсулина полностью изменяет Физиологические условия, а именно, более высокие концентрации инсулина в периферийной крови чем в крови печени. Идеально, терапия замены инсулина состояла бы в вливании в портальную вену и скорость/дозу вливания была бы приспособлена автоматически и немедленно, на основании изменении концентрации глюкозы крови. С тех пор с технические возможности, сделали доступной такую агрессивную инсулинотерапию в закрытой петля, но это возможна только у очень немногих пациентов и в течении относительно короткого периода времени, этот подход не помогает огромному большинству пациентов с диабетом. Пока никакие альтернативные способы введения инсулина, которые обеспечивают более благоприятные профили действия недоступны, подкожное введение инсулина остается единственным обычным способом. Ряд фармацевтических, фармакокинетических и фармакодинамических факторов влияет на поглощение, биопригодность/готовность и действие подкожно введенного инсулина. Оптимальная замещение потребности в инсулине может быть достигнуто, учитывая важные факторы типа дообеденной гликемии, чувствительности к инсулину как функции от времени суток, количества углеводов, принятых с пищей, типом и поглотительная способность (ГИ) этих углеводов, степень физической активности до или после пищи и зависимые от ситуации условия типа короткого обеденного перерыва в столовой или ресторан, или длинная пища при праздновании. Относительно сложных требований подкожная замена инсулина, пациент с диабетом имеет сравнительно немного возможностей реагировать, в его распоряжении: изменение дозы и время введения, учитывая тип, количество и состав пищи. Для подкожной терапии инсулина, важно иметь информацию о фармакодинамических свойствах используемых препаратов инсулина, потому что, как их действие во времени (профили) - не оптимальны, только с соответствующей комбинацией инсулина короткого действия и длительнодействующего инсулина - возможно соответственно заменить значительно измененяющуюся потребность в инсулине и таким образом устанавливать непрерывный хороший метаболический контроль. Это было доказано, чтобы сделать возможным с доступными в настоящее время препаратами инсулина. Однако, более подходящие профили действия позволили бы большему количеству пациентов с диабетом достичь этой цели. По сравнению с общими коротко-действующими препаратыми инсулина, быстродействующие аналоги имеют более подходящие фармакодинамические свойства, обеспечивая более физиологическое замещение инсулина. Они должны, поэтому, облегчить оптимизацию прандиального замещение инсулина. При сравнении свойств идеал, быстро-действующий аналог инсулина должен иметь к свойствам тех, которые являются в настоящее время доступными, только некоторые из требований были выполнены. Однако, это сомнительно, может ли эта цель быть достигнута подкожной администрацией инсулина во всем (см. ниже). Как показано в нашем собственном изучении с богатой углеводом пищей и быстродействующим аналогом инсулина, усовершенствование прандиальной метаболического контроля может быть достигнут более высоким действием инсулина в периоде немедленно после подкожного введения. Для замены базальной потребности инсулина между пищей и ночью, препараты инсулина с большим количеством соответствующего профиля действия времени желательны. NPH инсулин, который часто используется из-за его хорошей смешиваемости с короткодействующим инсулином, имеет явный максимум через несколько часов после введения, поэтому его действие - не столь постоянно и длительно, как это должно быть в идеале. Развитие длительнодействующих аналогов инсулина пока не показывают такой отмеченный пик в их профиле действия времени как NPH. Профили действия, зарегистрированные для длиннодействующих аналогов инсулина подобны таковому Ultratard, то есть, увеличение в деятельности медленнее, и максимальная деятельность более низка и достигнутый позже чем с NPH инсулином. Успех заместительной инсулинотерапии в улучшении метаболического контроля зависит от того, насколько успешно потребность в инсулине организма замещается внешним инсулином, так, чтобы повышение глюкозы крови после пищи было настолько низко насколько возможно и что бы производство глюкозы печенью соответственно подавлялось между пищей. Оптимизация профилей действия используемых препаратов инсулина -
не предпосылка к достижению этой цели, но конечно поддерживает такие усилия.