|
Модераторы: Connie, Модераторы форумов Диа-клуба
SergeyS » 26 апр 2006, 05:32
ААА!!!!! Вот оно!!!!! А я то 2 года назад как маялся! Почему у меня после введения НПХ в первые 2 - 3 часа гипы были.... Я вообще поесть мог на введенном НПХ, причем тогда, когда по классике он еще не действует. Особенно заметно это было на вечернем..... Валило просто жуть.....
Voldi » 26 апр 2006, 18:01
5.1 Быстрое действие аналоги инсулина
5.1.1 Свойств быстро-действующих аналогов инсулина
Модификация первичной структуры инсулина позволяет производство аналогов инсулина, поглощение которых из подкожного депо увеличено 3/2 раза чем коротко-действующих инсулинов. Благодаря уменьшенной склонности к самоассоциации из мономеров и димеров в гексамеры или уменьшенными силами сцепления в гексамерах. Аналоги инсулина lispro и инсулин aspart, однако, формируют гексамеры в их фармацевтических формулировках но при введении под кожу эти гексамеры значительно легче распадаются и попадают в кровоток
5.1.2 Профили действия быстро-действующих аналогов инсулина
Результаты и обсуждение
После введения инсулина aspart, раннего полумаксимального GIR и GIR Макс были достигнуты скорее по сравнению с действием коротко-действующего инсулина (t early 50 % 44±12 против 65±16 минут, p < 0.001; t Макс 105±18 против 148±27 минут, p < 0.001), и максимальный Деятельность была различна (GIR Макс 10.2±2.3 против 8.4±2.0 мг/кг/минут, p=0.001) (рис. 5.3). В Дополнение к более раннему началу действия по сравнению с коротко-действующим инсулином, уменьшение GIR после максимального уменьшение было более быстрым для инсулина aspart, чем для коротко-действующего инсулина. Последняя полумаксимальная деятельность была достигнута на 80 минут ранее для инсулина aspart по сравнению с коротко-действующим инсулином (t late 50 % 256±44 против 337±56 минут, p < 0.001). После подкожного введения коротко-действующего инсулина, действие было 272±50 минут выше полумаксимального уровня и таким образом 60 минут более длительным, чем с инсулин aspart (213±42 минуты; p < 0.001). Количество глюкозы, которая должна нейтрализовать эффект понижения глюкозы крови введенного инсулина, был большие с инсулином aspart, чем с коротко-действующим инсулином в первые два часа (AUC 0-2 ч 0.76±0.24 против. 0.45±0.19 г/кг/120 минут; p < 0.001) и ниже в следующем 8 ч (AUC 2-10 ч 1.72±0.43 против 2.01±0.53 кг/кг/480 минут; p < 0.001). Общее количество AUC в двух препаратых инсулина было сопоставимым (AUC 0-10 ч 2.48±0.59 против 2.46±0.60 г/кг/600 минут; p=0.480). После подкожного введение инсулина aspart, не только начало действия было ранее чем с короткодействующим инсулином, но также и продолжительность действия была короче. Кроме того, сывороточная концентрация инсулина увеличивалась более быстро и достигли более высоких максимальных уровней чем у коротко-действующих инсулинов (t Макс 48±18 против 123±67 минут, p < 0.001; C Макс 414±19 против. 239±10 pmol/L, p < 0.001; рис. 5.3), и возвращение к основному уровню также наступало раньше у аналога инсулина (343±57 против 496±69 минут; p < 0.001). В первый 2 ч после введения, AUCs отличался (AUC 0-2 ч 3.23±0.64 против. 1.75±0.47 nmol/L/120 минута; p < 0.001), который - не истинен для AUCs по полному 10 ч (AUC 0-10 ч 4.33±1.15 против 4.75±0.88 nmol/L/600 минута; p=0.168). Строго говоря, эти утверждения относительно профиля действия инсулина aspart имеют силу только для изученных доз. Другое изучение с инсулином lispro о влиянии дозы на профилях действия времени показывала что, при использовании различных доз, профили этих быстро-действующих аналогов инсулина изменились меньше по сравнению с короткодействующим инсулином. Эти исследования показали, что продолжительность действия короткодействющего инсулина увеличивается устойчиво с увеличивающимися дозами (например, увеличение дозы от от 0.1 до 0.3 U/kg кончается увеличением в продолжительности действия к 235 минутам), принимая во внимание, что этот эффект проявляется меньше с инсулином lispro (увеличение к 70 минутам, если доза увеличена в той же степени). Пока не опубликовано сравнений профилей инсулина aspart и lispro и бы исследовано такое сравнение.
Рис. 5.3
Нормы(разряды) вливания Глюкозы (вершина) и концентрации инсулина сыворотки (основание) после подкожный Введение 0.2 U/kg вес органа(тела) инсулина аналога инсулина aspart (твердая линия) и короткое действие Подготовка инсулина (разбитая линия) по 24 предметам (после того, как вычитание норм(разрядов) основания). Поскольку вливание глюкозы оценивает индивидуума средний(скупой) (±standard, ошибка) подготовлена для t ранние 50 %, T Макс, t последние 50 % и для GIR максимальный.
Профили действия инсулина aspart и lispro, как определено нами в двух отдельных исследованиях (см. на обороте), показывали что профили, фармакодинамических свойств (то есть, начало действия), время максимальной деятельности, и продолжительности действия были подобными ( Рис. 5.4). Однако, различные максимальные действия наблюдались в двух изучениях, которые были вероятно из-за различной дозировки инсулина (0.2 U/kg для инсулина aspart и 0.3 U/kg для инсулина lispro).
Таблица 5.3
Продолжительность действия коротко-действующего инсулина и инсулина lispro после подкожного введения различных доз.
Рис. 5.4
Профили Действия времени быстро-действующего инсулина аналогов инсулина aspart (вверху) и инсулин lispro (внизу), зарегистрированное после подкожного введения 0.2 и 0.3 U/kg в 24 и 30 предметов в двух различных исследованиях
Voldi » 26 апр 2006, 19:49
5.2.1 Профили действия premixed (смесей) препаратов инсулина содержащие инсулин lispro
Рис. 5.5
Профили действия (вверху) и концентрации инсулина сыворотки (внизу), зарегистрированное после подкожное введение инсулина lispro, NPL инсулин и три смеси этого в 30 здоровый
Таблица 5.4
Фармакодинамика и фармакокинетика установленных смесей инсулина lispro (IL) и NPL инсулин: высокий 75/25 смеси (ГМ), середина 50/50 смеси (ММ), низкая смесь 25/75 (LM), определенный по 30 предметам в течение ЭЗГ. AUC для Инсулин lispro мог быть определен только для продолжительности 600 минут (продолжительность эксперимента); В некоторых статистических исследованиях эти результаты не были приняты во внимание.
5.2.2 Профили действия premixed инсулина содержащий инсулин aspart
Рис. 5.6
Профили действия (вверху) и концентрации инсулина сыворотки (внизу) после подкожного введеня premixed смеси 30/70 инсулина aspart и принадлежности isophane protamine - длительный длинно-действующий инсулин и смеси 30/70 коротко-действующего инсулина и NPH инсулин по 24 участникам мужчинам.
Табл. 5.5
Фармакодинамика и фармакокинетика premixed комбинации 30/70 из инсулина aspart и isophane protamine - длительный длинно-действующий инсулин и короткого действия Инсулин и NPH инсулин, определенный по 24 здоровым мужчинам (различие с 95 % интервалы истинности).
Voldi » 26 апр 2006, 22:02
5.3 Длинное действующие аналоги инсулина
5.3.1 Свойста длинно-действующих аналогов инсулина
Цель развития длинно-действующих аналогов инсулина состоит в том, чтобы получить препараты инсулина, которые обеспечивают более адекватную основную замену инсулина чем полученное с используемыми в настоящее время препаратами. Плоский профиль действия с минимальной, насколько возможно, вариабильостью и продолжительность действия 12 или 24 ч – в зависимости от необходимости.
Два инсулина glargine формулировки, отличаясь только в концентрация цинка (15 или 80 цg/ml) была изучена. Профили действия времени из двух инсулинов glargine формулировки не показывал почти никаким различиям от друг друга, но отличался значительно от профиля действия времени NPH инсулина, исследованного для сравнения. Профиль инсулина glargine был, предпочтительнее такового NPH инсулина: GIR Макс 2.14±0.75 ( 15 mkg цинк/мл) и 1.90±0.62 мг/кг/минута (80 mkg/ml) для инсулина glargine против. 4.02±2.22 мг/кг/минуты NPH инсулин, t Макс 12:08±3:46 ч (15 mkg цинк/мл) и 12:59±4:44 ч ( 80 mkg/ml) для инсулина glargine против 6:27±2:55 ч для NPH инсулина (p < 0.01). В конце эксперимент после 24 ч метаболический эффект инсулина glargine еще не возвратился к нулю (продолжительность действия NPH инсулина 16:22±1:45 ч). Для инсулина glargine не было очевидно уменьшения биопригодность/готовность в клинических экспериментах, проводимых в течение четыре дней. Важная цель в развитии длинно-действующих аналогов инсулина – сокращение внутри- и межиндивидуальной вариабельности действия инсулина, поскольку это наблюдается у длинно-действующих препаратов инсулина. Причину для уменьшенная изменчивость кажется, что прозрачные препараты аналога инсулина может распространяться в большей области подкожной
5.3.3 профилей Действия времени длинно-действующего аналога инсулина со cвязанной жирной кислотой
Новый подход задерживать действие препаратов инсулина был при клиническом развитии, аналога инсулина инсулина detemir (Levemir, NOVO NORDISK) человеческий инсулин (NN304 или инсулин detemir) представляет длинно-действующий растворимый аналог инсулина нового класса. Изменение молекулы заставляет этот аналог инсулина активно связываться с определенными участками для свободных жирных кислот альбуминов крови и в межуточном пространстве при введении, Вследствие этого закрепления к альбумину, является то, что инсулин detemir, не показывает никакго эффекта понижения глюкозы после относительно быстрого поглощения в кровоток, равновесие между свободным инсулином detemir и инсулином detemir связанным с альбумином установливается быстро, однако, больше чем 98 % инсулина detemir связаны с этим белком-транспортером. Инсулин detemir отделяется от албумина медленно (депо инсулина в участке введения и в крови). Поэтому, есть только очень маленькое количество доступного свободного инсулина detemir в крови.
Результаты и обсуждение
Подкожное введение инсулина detemir в трех различных дозировках вело к максимальной концентрации detemir после 4-6 ч ( Рис. 5.10). От этих пиков концентрации инсулин detemir возвратился к основному уровню в пределах продолжительности эксперимента. Область под общим количеством detemir концентрации была характеризована линейной и пропорциональной корреляцией с управляемой дозой (рис. 5.14). Сравнительно с метаболическим эффектом NPH инсулина (средний) из результатов двух дней изучения Полученный с той подготовкой инсулина), подкожное введение инсулина detemir закончилось В профиле действия времени, характеризованном более медленным началом действия (рис. 5.11; Счет. 5.7). Таким образом, в первые часы после подкожного введения, AUC был больший с NPH инсулином чем с detemir. Максимальный уровень достигался от 6 до 8 ч после введения инсулина detemir, затем медленно возвращался к базальному уровню. Не было почти никакой существенного различия между тремя различными дозировками в любой из итоговых исследованных мер. Только AUC под GIR профилями в течение первой 720 минут с 0.15 U/kg был более ниже, чем с двумя другими дозами.
Рис. 5.10
Полная плазменная концентрация инсулина detemir после подкожного введения 0.15, 0.3 и 0.6 U/kg по 11 участникам
Рис. 5.11
Количество вливания Глюкозы, зарегистрированные после подкожного введения 0.15, 0.3 и 0.6 U/kg инсулин detemir and 0.3 U/kg NPH инсулин (толстая твердая линия, средняя из двух дней изучения с NPH инсулином) по 11участникам
Табл. 5.7
фармакокинетика и фармакодинамика итоговые меры длинно-действующего аналога инсулина Инсулин detemir и NPH инсулина, определенного по 11 здоровым предметам после подкожного введения.
Voldi » 27 апр 2006, 16:25
6 Влияния на профили действия
Профили действия препаратов инсулина – подвержены влияниям многих факторов. Нельзя считать, что подкожное введение данной подготовки инсулина будет всегда кончаться одинаковой метаболической деятельностью - напротив, следует ожидать значительную метаболическая вариабильность. Различные уровни инсулина крови установлены согласно дозе управляемого инсулина. Инсулин отличается от других лекарств относительно медленной поглотительной способностью (длинная поглотительная полужизнь), в то время как способность устранения довольно быстра (короткая полужизнь устранения). В отличие от большинства других лекарств, инсулин поглощен от подкожного депо в кровь медленнее чем, устраняется (flip-flop kinetics). Следовательно, после подкожного введения инсулина, увеличение плазменных концентраций инсулина преимущественно определяется количеством устранения и уменьшением плазменных концентраций инсулина после того, как максимальные уровни определены поглощенной дозой, в то время как есть некоторые работы, исследующие уровни инсулина как функции введенной дозы инсулина, немного исследований изменений профиля действия инсулина, как функции введенной дозы. Подкожное введение пяти различных доз коротко-действующего инсулина в нормальных взрослых (рис. 6.1) результаты в начале действия после того, как приблизительно 30 минут со всеми дозами, но дальнейшим курсом действия отличается в зависимости от дозы, GIR Макс, t Макс, и продолжительность увеличения действия с увеличивающимися дозами. В двух самых высоких дозах, однако, различия стали меньшими в ходе действия. Предположение, что инсулин имеет линейные и пропорциональные отношения ответа дозы, является только истинным для некоторого диапазона дозы в коротко-действующих препаратых инсулина. Это еще не было подтверждено экспериментально для длинного - действующих препаратов инсулина. Из-за зависимости продолжительности действия от дозы, действие инсулина вне постпрандиальной стадии должно быть принято во внимание при использовании коротко-действующих доз инсулина от 10 до 20 U (требуемый для пищи, которая является богатой в углеводами). Зависимость фармакодинамических свойств препаратов инсулина от дозы, искажает результаты сравнения исследований, которые используют различные дозы.
Рис. 6.1
Схематическое представление зависимости профиля действия времени коротко-действующего инсулина от подкожно введенной дозы
Voldi » 10 май 2006, 16:18
Концовка туго идет6.1 Изменчивость действия инсулина
Первое исследование нацеленное на описание изменчивости поглощения инсулина в количественных временных характеристиках, было выполнено в 1959.г. Но вариабильность поглощения инсулина от подкожного депо не может рассматриваться как эквивалент изменчивости действия, потому что это подразумевало бы, что после поглощения в ток крови, молекулы инсулина будут всегда вызывать стереотипный эффект в количественных и временных характеристиках. В зависимости от индивидуальной чувствительности инсулина, даже идентичные плазменные концентрации инсулина (поскольку они могут быть установлены внутривенным вливанием инсулина) стимулируют различные эффекты инсулина среди индивидуумов (межиндивидуальная изменчивость). Из-за факта значительной вариабельности чувствительности к инсулину, существенная интраиндивидуальная вариабильность также очевидна.
Мы исследовали изменчивость короткодействующего препарата инсулина и быстродействующего аналога aspart (Novorapid). Согласно исследованиям, (ссылка) и клиническим исследованиям с инсулином lispro, имеются некоторые признаки уменьшенной изменчивости поглощения и действия при использовании быстродействующих аналогов инсулина.
Повторное подкожное введение коротко-действующего инсулина в идентичных дозах показало интраиндивидуальную вариабельность вызванного метаболического действия от 15 до 35 % и межиндивидуальную изменчивость от 25 до 45 %. Только в некоторых параметрах изменчивость действия инсулина aspart была более низкой, чем таковая коротко-действующего. Подкожное введение инсулина aspart вызвало более восстанавливаемый профиль инсулина сыворотки, чем таковой короткодействующего инсулина.
Авторы заключают из исследований, что ежедневные изменения чувствительности инсулина имеют большее воздействие на действие инсулина, чем модификации поглощения инсулина. Bероятно из-за более короткой продолжительности действия, быстродействующий аналог инсулина имел более низкую изменчивость, чем инсулин короткого действия, которая может облегчать выполнение заместительной терапии.
Далее идет зависимость действия от температуры, местных воздействий (массаж, ванна, инсоляция, толщина подкожного жирового слоя), но эти влияния вполне очевидны, позвольте их опустить.Фрагмент о влиянии объема введения выделил я, чтобы не было больше споров о "капельной теории". Эта аналогия (площадь "капли") не выдерживает критики, т. к. капля может формироваться при нерастворенном состоянии одной жидкости (инсулина) в другой (межуточном пространстве), в реальных условиях сразу же (минуты) происходит распостранение или диффузия р-ра инсулина.6.3 Концентрация Инсулина
В Германии, большинство приготовлений инсулина доступно в концентрации 40 U
в мл (U-40; 1.5 мг/мл или 0.24 mmol/L) или 100 U в мл (U-100; 3.75 мг/мл или 0.59 mmol/L). Подобно большинству других стран, последний- в настоящее время стандарт концентрации. Это становится признанным что концентрация и объем введенния препарата инсулина влияет на поглощенную дозу при этом скорость поглощения уменьшается с увеличивающимися концентрациями. Это можно объяснить пропорцией гексамеризированных молекул инсулина в препаратых инсулина, пропорция увеличивается с повышением концентрации инсулина, время, требуемое для
разобщения введенных гексамеров в димеры и мономеры растворением введенный болюса инсулина в подкожной ткани должен быть более длительным с U-100 инсулином чем с U-40 инсулином. До настоящего времени, нет никаких публикаций по текущей пропорции гексамеров. Эта пропорция должна быть выше в U-100 инсулине, поскольку его концентрация – в 2.5 выше. Другая причина для более быстрого поглощения препаратов U-40 - в подкожном депо инсулина больший объем введения. С более высокими объемами, контакт между введеным инсулиновым болюсом и капиллярами в подкожной ткани больший. С другой стороны, более высокие концентрации увеличивают давление распространения через капиллярную стену. Различия в поглотительных дозах были найдены для высоко различных концентраций (U-10 против. U-5000). Для меньшего различия в концентрации между U-40 и U-100 короткодействующего инсулина, однако, более быстрое начальное поглощение U-40 из подкожной ткани, по сравнению с U-100 коротко-действующий
инсулин, наблюдалась в некоторые исследованиях.
oks » 12 май 2006, 17:18
Вася писал(а):ААА!!!!! Вот оно!!!!! А я то 2 года назад как маялся! Почему у меня после введения НПХ в первые 2 - 3 часа гипы были.... Я вообще поесть мог на введенном НПХ, причем тогда, когда по классике он еще не действует. Особенно заметно это было на вечернем..... Валило просто жуть.....
oks » 12 май 2006, 17:47
Voldi писал(а):Фрагмент о влиянии объема введения выделил я, чтобы не было больше споров о "капельной теории". Эта аналогия (площадь "капли") не выдерживает критики, т. к. капля может формироваться при нерастворенном состоянии одной жидкости (инсулина) в другой (межуточном пространстве), в реальных условиях сразу же (минуты) происходит распостранение или диффузия р-ра инсулина.
Вася » 13 май 2006, 00:57
Svetlaia70 » 14 май 2006, 08:12
Voldi » 15 май 2006, 16:38
Рис. 6.5
Схематическое представление процессов поглощения инсулина, действия инсулина и выведения
8 прандиальное замещение инсулина быстродействующим аналогом
По сравнению с коротко-действующим инсулином, быстро-действующие аналоги имеют преимущества в профиле действия, которые должны позволить лучшую замену потребности в прандиальном инсулине. Нельзя исходитьть из предположения что фармакокинеика и фармакодинамика препаратов инсулина у пациентов с диабетом mellitus, будет аналогичной как изучено по недиабетическим предметам. Хотя результаты изучения зажима глюкозы со здоровыми предметами очень полезны в описании свойств препаратов инсулина, только исследования на пациентах, могут показать есть ли преимущества быстродействующих анаогов инсулина действительно ли они дают реальную выгоду для прандиальной замены инсулина у пациентов с диабетом. Было изучено действительно ли подкожное введение быстродействующего аналога инсулина lispro перед пищей, богатой быстроусваемыми углеводами, ведет к меньшей экскурсии постпрандиальной глюкозы крови, чем введение короткодействующего инсулина. Учитывая важность предобеденных концентраций глюкозы крови для уровня прандиальной экскурсии, сопоставимая основаная метаболическая ситуация была устаовлена в оба дня изучения. Поэтому, использовался протокол изучения в котором постоянный и сопоставимый инсулин и концентрация глюкозы крови были поддержаны в течение > 3 ч перед приемом пищи. Пища была подготовлена тождественно и использована в одинаковом составе и графике времени. Профиль прандиального уровня глюкозы крови сравнивался в пределах 4 ч после приема пищи в оба дня изучения.
Метод
Двойной слепой рандомизированный метод; 10 C-peptide-negative пациенты с 1 типом диабета (гликозилированный гемоглобин
7.0±0.5 % DIAMAT, Biorad, Мюнхен; диапазон 4.2 к 6.1 %); Возраст 29±3 года; продолжительность диабета 11±3 года; индекс массы 24.2±2.0 кг\м); последнее введение длительнодействующего инсулина вечером предыдущего дня, в течеие ночи и утром дня изучения, только коротко-действующего инсулин, чтобы достигнуть метаболического контроля; Все пациенты были на ИИТ; пять пациентов, использующих непрерывное подкожное вливание инсулиа (помпа) выключали насос в 6 утра. В два дня изучения, пациенты прибыли на место испытания функции в 8.30 утра и были связаны с Biostator, чтобы установить зажим глюкозы (рис.8.1); Концентрация глюкозы крови сохранялась постоянной 6.7 mmol/L в течение следующего 180 минутами (Стадия основания) с постоянным внутривенным вливанием коротко-действующего инсулина (0.2 mU/kg/min); Следовательно участники имели сопоставимые концентрации инсулина в два дня изучения и достаточный основной инсулин в течение времени после пищи. После стадии основания пациенты получили пиццу (94-грамм углеводы, 22.4 белка г, 15 жир), tiramisu ( Zott, Mertingen; 100 г, 5.4 белков г, 19.5 жиров г и 22.2 углевода г) и классик Кокс (Кока-Кола АГ, Гамбург; 330 мл, 23.8 углевода г); полное содержание углевода Из 140 г пищи (пицца на 67 %, кокс на 17 %, 16 % tiramisu; полное содержание энергии 4254 kJ; 56 % углеводы, жир и белок 12 % и 32 % соответственно). До конца эксперимента, пациенты не получал другого продовольствия, только минеральную воду по потребности. Непосредственно перед едой/пищей, 15.4±3.5 U инсулин (инсулин lispro (Humalog, ЕЛИ ЛИЛЛИ) или коротко-действующий инсулин (Humulin R, U-100), 0.14-0.27 U/kg) были введены подкожно в живот, индивидуальная доза инсулина, определяемая непосредственно пациентами (во второй день изучения доза была идентичной). Профиль концентрации глюкозы крови был зарегистрирован непрерывно в последующие 4 ч.
Рис. 8.1 Проект этого исследования 10 пациентов с 1 типом сахарного диабет, потребляя пищу которая является богатой в быстроусваемыми УВ.
Результаты и обсуждение
Концентрации глюкозы крови в течение стадии основания были идентичны в два оба дня изучения (инсулин lispro против коротко-действующего инсулина: 6.7±0.3 против 6.7±0.3 mmol/L; CV 3.9 против. 4.0 %), скорость вливания глюкозы были сопоставимы (2.2±1.2 против 1.6±1.2 мг/кг/минуты; N.S.). После пищи концентрация глюкозы крови достигла максимального уровня 10.0±1.5 mmol/L с инсулином lispro и 11.8±2.8 mmol/L с короткодействующим инсулином в пределах первых 3 ч (рис. 8.2; p < 0.05). Максимальные концентрации глюкозы крови были достигнуты в пределах 41±7 минут с инсулином lispro и в пределах 66±37 минут с короткодействующим инсулином ( P < 0.05). Максимальные различия в концентрациях глюкозы крови (короткодействующий инсулин минус инсулин lispro) после пищи составлял 4.8±2.2 mmol/L (p <0.0001 К нолю) и были достигнуты после 110±37 минут (рис. 8.3). AUC под кривая глюкозы крови была только 62 % при использовании инсулина lispro по сравнению с таковым короткодействующий инсулин (0.71±0.25 против 1.14±0.48 mol/L*180 минута; p < 0.01; оценивает > 3.3 mmol/L; 180 минут после введения инсулина). Среднии свободные плазменные концентрации инсулина в течение стадии основания были сопоставимы ( 93±24 против 80±33 pmol/L; N.S.). После подкожного введения инсулина lispro Плазменные концентрации инсулина достигли максимальных ценностей 372±72 pmol/L в пределах 68±18 мин. Вопреки быстрому увеличению и падению плазменного инсулина после подкожного введения инсулина lispro, введение короткодействующего инсулина закончилось сравнительно квартирой (?) профиль инсулина с максимальными ценностями 264±60 pmol/L после 117±25 минут (рис. 8.4). Это изучение показывало что после пищи, богатой быстроусваемыми УВ, подкожное введение быстродействующего аналога инсулина lispro ведет к меньшей постпрандиальной экскурсии глюкозы, чем при введение короткодействующего инсулина. Быстрое увеличение метаболической деятельности немедленно после введения, как наблюдается в исследованиях на профиле действия инсулина lispro (и инсулин aspart), кажется, важным для ограничения постпрандиальной гипергликемии. Когда профили действия подкожно введенных препаратов инсулина зарегистрированы в течение ЭЗГ, измеренное потребление глюкозы отражает особенно чувствительность к инсулину периферийных тканей (то есть, преобладающе потребление глюкозы мышечной тканью). Производство глюкозы печенью в значительной степени подавлено, и печень едва принимает глюкозу. После пищи, однако, печень играет важную роль в ограничении постпрандиальной экскурсии глюкозы, принимает большую часть глюкозы, поглощенную тонким кишечником в кровь, и депонирует её в виде гликогена. Чувствительность печени к инсулину - важный фактор в прандиальной потребности инсулина. Наши клинико-экспериментальные наблюдения показали, что выгодным свойствам быстродействующих аналогов инсулина, как наблюдается в фармакодинамических исследованиях на здоровых предметах (то есть, более высокая метаболическая деятельность в течение периода немедленно после подкожного введения с инсулином lispro по сравнению с короткодействующим инсулином), ведет к значительному усовершенствованию прандиального метаболического контроля у пациентов с 1 типом диабета. Несмотря на различия в метаболических ситуациях здоровых предметов и пациентов с диабетом, определение профилей действия по здоровым предметам позволяет предполагать/прогнозировать эффективность препаратов инсулина при каждодневных условиях у пациентов с диабетом. Различия в постпрандиальной гипергликемии были бы меньшими если короткодействующий инсулин был введен за 30 минут перед пищей, (далее перевод мне не совсем понятен, точность не гарантирую) однако, с этим ее были бы в согласии рекомендации опытного диабетологов и так же не отразил бы реальный Терпеливое поведение. Будущие изучения должны исследовать эффект интервала между введением и пищей на постпрандиальной уровне глюкозы крови, это требовало бы двух подкожных введений в пище, чтобы держать двойной слепой подход изучения. Этот исследователь не знал бы, который введение содержит активное лечение.
Рис. 8.2 Постпрандиальной профиль глюкозы крови перед и после пищи богатой углеводами, при введении инсулина lispro (сплошная линия) и короткодействующего человеческого инсулина (прерывистая линия) непосредственно перед едой в дозе, выбранной пациентами в оба дня изучения.
Рис. 8.3 Различие (сплошная линия, пунктиры ± 1 стандартная ошибка) в глюкозе крови в два дня изучения С инсулином lispro и короткодействующим инсулином. Ценности, полученные в день с инсулином lispro Были вычтены от ценностей, полученных в день с коротко-действующим инсулином.
Рис. 8.4 профиль свободного инсулина плазмы в пределах 4 ч после богатой углеводами пищи при подкожным введении инсулина
lispro (сплошная лининя) или короткое действие человеческий инсулин (прерывистая линия) в t=0 мин.
Неоднократно было показано, что степень постпрандиальной экскурсии глюкозы крови зависит от дообеденноой гликемии поэтому, сравнительные изучения на эффект подъема глюкозы крови различных пищевых продуктов имеет смысл только при установлены идентичного основаного состояния. Эта проблема не была принята во внимание в других изучениях на влиянии быстро-действующих аналогов инсулина на вызванной пищей экскурсией глюкозы крови. Например, в изучении с различными быстродействующими аналогами инсулина, Экскурсии глюкозы крови, наблюдаемые у шести инсулинзависимых пациентах с диабетом mellitus, поскольку ответ на пищу был более низок после введения B9AspB27Glu (не существенный С B10Asp) чем после введения коротко-действующего инсулина, однако авторы опускают ослабления постпрандиальной профилей глюкозы крови (максимальная глюкоза крови 13.3 Против 20 mmol/L) после введения аналога инсулина исключительно к более быстро повышение Инсулин крови, без того, чтобы принимать во внимание, что дообеденный уровень глюкозы крови был На средних 21 % выше в экспериментах с коротко-действующим инсулином чем в тех с аналогом инсулина (9.4±1.6 против 7.8±1.4 mmol/L). Так как авторы имели явно грузного пациента (с индексом массы органа(тела) 29.6 кг\м _) и также пациенты с плохим метаболическим контролем (HbA 1c 11.2 %) среди этих шести пациентов исследовал, изучение было Выполненный в пациентах с различной чувствительностью к инсулину. В нашем изучении, только C-peptide негативные пациенты с 1 типом диабета и хорошим метаболическим контролем были изучены в порядке избежания, насколько возможные, межиндивидуальных различий в чувствительности к инсулину. В изучении на 10 пациентах с 1 типом диабета с изучением проектирует подобный нашему, постпрандиальной экскурсии гликемии были более низок после подкожного введения инсулина lispro 5 минут перед пищей чем после введения коротко-действующего инсулина 30 минут перед едой 116 подкожное введение инсулина lispro, как сообщали, причиняла такой высокий Увеличение инсулина крови в портальной крови, что (в отличие от ситуации с коротким действием Инсулин) производство глюкозы печнью было почти полностью подавлено более низкий курс постпрандиальной концентрации глюкозы крови в случае подкожного введения инсулина lispro может таким образом рассматриваться эффектом synergistic периферийная сообразительность (?) глюкозы, которая увеличена быстро после пищи, и уменьшенного производство глюкозы в печени. В заключение наше изучение показывало что сокращению постпрандиальной гипергликемической экскурсии может быть достигнуто подкожным введением быстродействующего аналога инсулина lispro против короткодействующего инсулина до углевода богатая пища. Однако, чрезмерная постпрандиальная гипергликемия может также быть предотвращена при использовании соответствующей дозой короткодействующего инсулина.
9.Клинических значений результатов
Первая заместительная терапия при дефицита гормона, представленного в 1896, при лечении пациентов с гипотиреозом. Когда инсулин стал доступный для лечения пациентов с диабетом mellitus в 1922, заместительная терапия тироксином была известна как простая, эффективная, свободная от короткого - или долгосрочного осложнения. По ряду причин, надежда, что заместительная инсулинотерапия была бы такой же простой, не оправдалась. Инсулин - не связан с белками плазмы и секреция инсулина у здоровых изменяется драматично (значительно), в зависимости от пищи или физической активности. Парентеральное введение инсулина полностью изменяет Физиологические условия, а именно, более высокие концентрации инсулина в периферийной крови чем в крови печени. Идеально, терапия замены инсулина состояла бы в вливании в портальную вену и скорость/дозу вливания была бы приспособлена автоматически и немедленно, на основании изменении концентрации глюкозы крови. С тех пор с технические возможности, сделали доступной такую агрессивную инсулинотерапию в закрытой петля, но это возможна только у очень немногих пациентов и в течении относительно короткого периода времени, этот подход не помогает огромному большинству пациентов с диабетом. Пока никакие альтернативные способы введения инсулина, которые обеспечивают более благоприятные профили действия недоступны, подкожное введение инсулина остается единственным обычным способом. Ряд фармацевтических, фармакокинетических и фармакодинамических факторов влияет на поглощение, биопригодность/готовность и действие подкожно введенного инсулина. Оптимальная замещение потребности в инсулине может быть достигнуто, учитывая важные факторы типа дообеденной гликемии, чувствительности к инсулину как функции от времени суток, количества углеводов, принятых с пищей, типом и поглотительная способность (ГИ) этих углеводов, степень физической активности до или после пищи и зависимые от ситуации условия типа короткого обеденного перерыва в столовой или ресторан, или длинная пища при праздновании. Относительно сложных требований подкожная замена инсулина, пациент с диабетом имеет сравнительно немного возможностей реагировать, в его распоряжении: изменение дозы и время введения, учитывая тип, количество и состав пищи. Для подкожной терапии инсулина, важно иметь информацию о фармакодинамических свойствах используемых препаратов инсулина, потому что, как их действие во времени (профили) - не оптимальны, только с соответствующей комбинацией инсулина короткого действия и длительнодействующего инсулина - возможно соответственно заменить значительно измененяющуюся потребность в инсулине и таким образом устанавливать непрерывный хороший метаболический контроль. Это было доказано, чтобы сделать возможным с доступными в настоящее время препаратами инсулина. Однако, более подходящие профили действия позволили бы большему количеству пациентов с диабетом достичь этой цели. По сравнению с общими коротко-действующими препаратыми инсулина, быстродействующие аналоги имеют более подходящие фармакодинамические свойства, обеспечивая более физиологическое замещение инсулина. Они должны, поэтому, облегчить оптимизацию прандиального замещение инсулина. При сравнении свойств идеал, быстро-действующий аналог инсулина должен иметь к свойствам тех, которые являются в настоящее время доступными, только некоторые из требований были выполнены. Однако, это сомнительно, может ли эта цель быть достигнута подкожной администрацией инсулина во всем (см. ниже). Как показано в нашем собственном изучении с богатой углеводом пищей и быстродействующим аналогом инсулина, усовершенствование прандиальной метаболического контроля может быть достигнут более высоким действием инсулина в периоде немедленно после подкожного введения. Для замены базальной потребности инсулина между пищей и ночью, препараты инсулина с большим количеством соответствующего профиля действия времени желательны. NPH инсулин, который часто используется из-за его хорошей смешиваемости с короткодействующим инсулином, имеет явный максимум через несколько часов после введения, поэтому его действие - не столь постоянно и длительно, как это должно быть в идеале. Развитие длительнодействующих аналогов инсулина пока не показывают такой отмеченный пик в их профиле действия времени как NPH. Профили действия, зарегистрированные для длиннодействующих аналогов инсулина подобны таковому Ultratard, то есть, увеличение в деятельности медленнее, и максимальная деятельность более низка и достигнутый позже чем с NPH инсулином. Успех заместительной инсулинотерапии в улучшении метаболического контроля зависит от того, насколько успешно потребность в инсулине организма замещается внешним инсулином, так, чтобы повышение глюкозы крови после пищи было настолько низко насколько возможно и что бы производство глюкозы печенью соответственно подавлялось между пищей. Оптимизация профилей действия используемых препаратов инсулина -
не предпосылка к достижению этой цели, но конечно поддерживает такие усилия.
Voldi » 16 май 2006, 17:26
Где математики, статистики, англосаксы 
ЮМ » 16 май 2006, 18:19
Juris » 16 май 2006, 20:17
Вернуться в Общие вопросы разработки ПС для диабетиков
Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 5
