На форуме уже столько раз поднимался в разных вариациях один и тот же вопрос, что я решил подготовить специальный обзор по этому поводу. Итак, вот вопрос, который очень часто и вполне резонно беспокоит многих людей: если в моей семье есть диабетик 1 типа, угрожает ли заболевание ещё кому-либо из родственников, как об этом узнать и что нужно делать? Другими словами, какие существуют способы прогноза и профилактики сахарного диабета первого типа.
Прежде всего напомню, что СД – это по сути синдром, а не самостоятельное заболевание. Существует несколько различных механизмов развития этого синдрома, который характеризуется наличием абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности. В зависимости от конкретного механизма выделяют два основных типа СД (СД1 и СД2) и в каждом из этих типов – несколько подтипов. В СД1, в частности, выделяются СД1A (СД1 типа аутоиммунной природы) и СД1B (так называемый идиопатический СД1, то есть абсолютная недостаточность инсулина, возникшая от каких-либо других, неизвестных или нераспознанных причин). К типу СД1A относится большая часть случаев заболевания СД1 в детском возрасте. К сожалению, в вопросах этиологии и патогенеза СД1 до сих пор существуют некоторые не до конца изученные области, что связано с очень разными причинами (например, исследования вирусного механизма развития СД1 во многом сдерживались и сдерживаются тем, что для однозначных выводов по каждому конкретному случаю необходимо патолого-анатомическое исследование некоторых органов недавно заболевшего пациента, в частности его ПЖ, на что, как вы понимаете, пойти можно не всегда).
В дальнейшем мы в рамках этой темы будет говорить только о СД1A, так как именно этот тип СД имеет больше всего шансов затронуть родственников больного (вопросы, касающиеся СД2, который наследуется отдельно и независимо от СД1, я планирую рассмотреть в рамках другой темы).
Итак, сахарный диабет СД1A – заболевание, которое вызывается совокупным действием ряда факторов. Ни один из этих факторов не является самодостаточным, что часто сбивает с толку неспециалиста. Если установить причинно-следственную связь между падением со второго этажа и переломом ноги можно легко и не задумываясь, то в случае СД наличие одного и даже нескольких факторов не приговаривает пациента к болезни, а лишь увеличивает риски заболевания. Станут или нет эти риски реальным диабетом, мы можем только предполагать с той или иной степенью достоверности.
Сахарный диабет – состояние, связанное с нарушениями в метаболизме (обмене) углеводов в организме, поэтому наиболее очевидными являются так называемые метаболические маркеры СД. Они появляются на самой поздней стадии, когда диабет уже почти случился. Один из последних (в порядке появления) метаболических маркеров – повышение уровня глюкозы в крови (часто жаргонно называемой сахаром крови, СК) выше некоторой нормы. Это единственный явный диагностический признак СД. Если мы достоверно установили такое повышение, и при этом учли все требования диагностических критериев (время анализа по отношению к еде, наличие влияющих на достоверность факторов и т.п.), то это означает, что 1) СД уже точно есть и 2) поскольку мы ведём речь о СД1A, то можно сказать, что процесс аутоиммунного разрушения бета-клеток идёт уже давно (до нескольких лет) и неправильно думать, что патологический процесс возник вчера или месяц назад, а также искать связь между заболеванием и какими-то недавними манипуляциями. Ещё раз хотел бы обратить внимание, что даже столь простое действие, как измерение СК, требует правильного проведения, и что даже более важно, правильной интерпретации. Некоторые важные примечания здесь:
- сахар нужно измерять только в лабораторных условиях, глюкометр непригоден для этого процесса и никакие оговорки здесь неприемлемы. Любой результат, полученный с помощью глюкометра – лишь почва для предположений. Диагностически ценным является только лабораторный результат.
- сахар лучше измерять после 8-часового голодания (т.е. натощак). Результаты после еды можно рассматривать, но для их интерпретации нужно разбираться в основах нормальной физиологии.
- при сдаче анализа нужно помнить, что существует два варианта представления результатов – «по плазме» и «по цельной крови». Более современным и достоверным является результат «по плазме», большая часть лабораторий сейчас даёт результаты именно в таком виде. Тем не менее, стоит уточнить это при сдаче крови.
- в ряде случаев, при получении так называемых пограничных результатов, может понадобиться проведение специального теста с глюкозной нагрузкой ОГТТ. Этот тест строго регламентирован и его имитация путём анализа «после кофе с булочкой» – пустая трата времени и денег.
- сдавать какие-то дополнительные анализы (C-пептид, ГГ, антитела и т.п.), как правило, не нужно, если нет каких-либо специальных причин для такого анализа.
- получение лабораторного результата на уровне «чуть ниже нормы» не говорит о том, что катастрофа близко. Ниже порога отсечения – значит нет диагностического признака, диагноз не ставится. Вы же не пугаетесь от температуры 36.9, думая, что лихорадка уже совсем близко?
- если явных клинических признаков СД1 и/или ожирения нет, то достаточно проводить лабораторное измерение 1 раз в год.
- самым неправильным из всех возможных способов действия будет частое (и зачастую бессистемное) измерение СК у ребёнка дома глюкометром с охами и слезами по поводу любого полученного числа. Рекомендация в таком случае может быть только одна – лечиться по поводу неврастении, а возможно – и невроза, надо тому, кто так измеряет.
Кроме того, при проведении любых анализов важно понимать, что такое норма. Очень хорошую статью по этому поводу написал проф. В.В.Фадеев: "На всякий случай". Рекомендую прочитать её всем, кто пытается самостоятельно интерпретировать данные медицинских исследований (а также стремится назначить себе все возможные исследования из имеющихся).
Как мы уже определили выше, получение результата анализа глюкозы в плазме крови, превышающего норму – это уже констатация случившегося заболевания. Можно ли как-то предвосхитить это состояние? Да, можно, по крайней мере, сделать предположение о рисках, связанных с развитием СД. Здесь различают три группы маркеров СД. Ещё раз повторю, что получение положительного ответа о наличии любого маркера и любой их комбинации – не приговор, а вывод об уровне риска.
Первая группа маркеров – проявляющаяся задолго до развития заболевания и потенциально доступная для оценки при рождении и даже раньше – генетические маркеры. Не буду погружаться в глубины научного знания, уж больно вопрос специальный. Скажу только следующее.
- сахарный диабет типа 1A – полигенное заболевание. Оно определяется не одним, и даже не двумя генами. Сейчас известно более 15 мест в геноме, которые при совпадении определённых последовательностей генов (и их перекрёстном, между разными участками, взаимодействии) способны увеличивать риски развития СД1A. Поэтому совершенно необоснованными выглядят заключения о том, что вот, мол, у мужниной бабки СД1, а значит вина – на муже и его родне. Термин «вина» здесь вообще не применим, а влияние на риски развития СД оказало сочетание генов обоих родителей, и всех их родителей вместе взятых.
- нужно понимать, что существует сложное перекрёстное взаимодействие этих участков генома. Это значит, что при наличии какого-то гена X1 вероятность СД1A может быть значительно выше, при наличии гена X2 вероятность также может быть выше, а вот их совместное присутствие в геноме X1 и X2 может вдруг уменьшить риски и сделать их ниже среднепопуляционных. Это значит, что из этих 15 с лишним участков генома, влияющих на риски, мы должны рассмотреть все возможные их комбинации (а это число велико) и по каждому случаю иметь некоторую статистику для вывода о риске. Это, к сожалению, практически нереально.
- также нужно учитывать, что генетические исследования в постсоветских странах (привет Т.Д. Лысенко) находятся не в очень продвинутом состоянии (в том числе и из-за дороговизны). Не везде и не всегда возможно получить качественный анализ генетических маркеров. То, что зачастую выдаётся за генетический анализ, в лучшем случае представляет собой анализ на наличие наиболее распространённых комбинаций генов.
- Одной из наиболее часто анализируемых комбинаций является т.н. HLA-участок хромосомы 6p. Именно этот участок сильнее всего влияет на суммарный уровень генетического риска. Однако, нужно иметь в виду, что HLA-типирование имеет заметную предиктивную силу только при наличии в семье родственника, уже имеющего СД1A. Это значит, что при диспансерном обследовании, если мы вдруг решим массово проводить HLA-типирование, его результаты будут иметь малую предсказательную силу.
- ещё и ещё раз напомню, что даже наличие нескольких генетических маркеров не является однозначным признаком того, что СД разовьётся.
Прежде всего среди иммунологических маркеров стоит рассмотреть аутоантитела. Напомню, что аутоантитела – это антитела, вырабатываемые организмом против собственных антигенов. Откуда эти антигены появляются? Причины до конца непонятны, хотя уже существуют достаточно стройные гипотезы. Из-за каких-то сбоев организм начинает воспринимать некоторые вещества, присущие самому организму, как опасные, и начинает бороться с ними. Эта борьба идёт как на гуморальном уровне иммунной системы (путём генерации аутоантител), так и на клеточном. Поскольку механизм этого процесса ещё не изучен досконально, нельзя сказать, является ли генерация аутоантител следствием или причиной аутоиммунного процесса. Следовательно, преждевременно рассматривать борьбу с антителами (а такие предложения делались) как способ выключения запущенного аутоиммунного процесса.
Более или менее изученными являются 4 вида антител: антитела к островковым клеткам ICA, аутоантитела к инсулину IAA, антитела к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD), и антитела к тирозинофосфатазно-подобным протеинам IA2 или ICA512.
К сожалению, и среди пациентов, и среди некоторых специалистов бытует мнение о самостоятельной диагностической ценности антител как маркера СД1A. Это в целом правильное понимание тем не менее требует большого количества оговорок. Как и в случае с генетическими маркерами, наличие любого отдельно и любой комбинации антител у больного не приговаривает его к заболеванию СД1. Такое наличие лишь в существенной мере сказывается на увеличении рисков заболевания. Только высококвалифицированный врач может произвести должную интерпретацию полученного результата анализа на антитела. Такая интерпретация обязательно должна проводиться в совокупности со всеми доступными клиническими данными.
Я неоднократно сталкивался со случаями паники среди родителей, обнаруживших у здорового ребёнка присутствие одного из аутоантител. Это безусловно неприятный факт, но он не говорит о том, что у ребёнка обязательно будет СД1. Я уже и не говорю о достаточно частых случаях ошибки лабораторий – иммунологические анализы, как правило, требуют высокой квалификации персонала лаборатории.
Пройдёмся по отдельным аутоантителам и скажем пару слов об их особенностях.
- ICA: высокий титр ICA, особенно в сочетании с высокими IAA или GAD, является фактором, сильно увеличивающим риски СД1. Тем не менее, в одном французском когортном исследовании было показано, что количество детей с положительным ICA примерно в сорок раз превышает число детей с имеющимся или позже развившимся сахарным диабетом.
Нужно быть внимательным, если результаты анализа на ICA представлены в виде титра дробью. Дело в том, что норма при таком представлении - меньше 1:10. Очень часто при получении ответа 1:5 делается неверный вывод "1/5 больше, чем 1/10, караул, всё пропало". Однако, вопреки очевидному, 1:5 меньше, чем 1:10, так как это разведения, а не концентрации. Подробнее на эту тему можно посмотреть вот тут и вот тут. - IAA: присутствие этого антитела мало увеличивает риск в изолированном виде, но сильно сказывается на риске в присутствии любого другого антитела. IAA является самым рано появляющимся антителом, что позволяет использовать его для ранней прогностики.
IAA не имеет смысла анализировать с момента начала инсулинотерапии, так как считается, что через 2 недели после начала инсулинотерапии титр IAA закономерно увеличивается у любого человека, в связи с чем они утрачивают диагностическую ценность.
Современные исследования показывают, что IAA можно разделить на две группы (с высокой аффинностью и низкой аффинностью), и если это проделать, то диагностическая ценность IAA с высокой аффинностью резко возрастает (то есть IAA с высокой аффинностью лучше предсказывают появление СД1). Не уверен, что такое разделение проводят на постсоветской территории. - GAD: один из наиболее неприятных вариантов. Имеет сильное влияние на повышение риска даже в изолированном виде (т.е. в отсутствие других антител). Положительные ICA ещё более увеличивают риски.
- Первое и самое главное. Есть много случаев СД1 с нормальным уровнем аутоантител. Есть много людей с повышенным уровнем одного или нескольких аутоантител, так и не заболевших СД1 и прекрасно живущих без него. Поэтому важно помнить, что результат анализа на аутоантитела – один из элементов оценки суммарного риска, изолированно не говорящий почти ничего о том, будет или нет СД1.
- Среди пациентов с повышенным содержанием нескольких антител 40% (до 80% в случае положительных ICA, IAA, и GAD) заболевали СД1 в течение пяти лет с момента получения такого результата анализа.
- Анализ на антитела после клинической манифестации часто не имеет смысла. Назначение такого анализа должно быть продиктовано какими-то особыми клиническими наблюдениями врача. Одним из таких доводов может быть подозрение на наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний.
- Наличие положительных ICA и GAD может служить дифференциальным признаком для больных с LADA-диабетом, ранее диагностированных как СД2.
- Имеются данные, что в некоторых, хоть и нечастых случаях, аутоиммунный процесс может начинаться уже во время беременности.
P.S. В августе 2014 года в США было разрешено применение первого набора для лабораторного определения ZnT8ab, производимого известной компанией KRONUS. Чувствительность теста составила 65%, специфичность - 98%, в целом не самые плохие результаты. Надеюсь, что скоро этот анализ перестанет быть исследовательской диковиной и будет широко использоваться в практике.
*** продолжение следует ***