Ну вроде с терминами закончили, теперь механизм (сперва рабочий):
Гипоталамус в импульсном режиме вырабатывает ГнРГ – тот воздействуя на гонадотропные клетки гипофиза вырабатывает ЛГ и ФСГ ( которые также образуются в импульсном режиме). Одной из важнейших составляющих этого звена является именно импульсный режим. Замена импульсного режима на тонический приводит к десинтизации аденогипофиза и к подавлению инкреции ЛГ,ФСГ(1).
ЛГ воздействует на клетки Лейдига, вырабатывая тестостерон (стероидогенез), в свою очередь необходимый для процесса сперматогенеза, управляемого ФСГ. Таким образом, в яичках имеются две функциональные системы, имеющие определенные морфологические субстраты и независимые друг от друга, хотя с точки достижения основной функции ( репродукции) их нормальное совместое и корректное функционирование необходимо. Увеличение концентрации тестостерона влияет
на синтез ГнРГ – соответственно уменьшается синтез гонадотропинов, что в свою очередь снижает производство тестостерона (через уменьшение ЛГ). Таким образом функционирует система отрицательной обратной связи в рабочей гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси гормональной регуляции.
Если бы все работало как работало - этой темы бы не было
.
Возрастное снижение секреции тестостерона начинается с 30 лет, причем скорость уменьшения свободного тестостерона выше чем общего ( за счет усиления с возрастом синтеза СССГ ). Ежегодно мужчина с возраста 30-40 лет начинает терять 0,7-1.0% общего тестостерона и 1.2-1.4% его общей фракции. Все это дело называется ВАД ( или PADAM, или LOH ( Late On-Set Hypogonadism) или TDS (Testosterone Deficit Syndrome )). И существует куча теорий, которые это дело пытаются объяснить от теории запрограммированной смерти, до экзотической теломерной. Мне честно говоря ‘по барабану' этот вопрос, но лично ближе упрощенные теории – в принципе после 40 мужик это балласт, ведь на смену идет молодая кровь, поэтому балласт нужно продуть….
Что же происходит в деталях и как причудливо изменяются взаимодействующие гормональные системы:
Кто бы сомневался что в организме есть разные механизмы компенсации, ведь если даже основной путь энергообеспечения организма может потесниться и уступить большую часть своей доли глюконеогенезу ( мы все знаем что это за болячка), то не надо удивляться что дефицит тестостерона может быть частично компенсирован. Занимается этим 5a- редуктаза – ее активность повышается и в результате тестостерон превращается в 5a-дигидростерон. Напомним что его активность в 2-4 раза выше исходного материала.
Также возрастает активность ароматазы. С ее помощью получается 17b-экстарадиол. Вот эта констатация фактов долгое время была необъяснимой, пока случайно не наткнулся на ответ( между строк главное): эстрогены стимулируют, а андрогены тормозят 5a-редуктазную и 3-гидроксисстероиддегидрогеназные реакции в печени. Таким образом на первый взгляд странное использование и так дефицитного материала приобретает смысл – путем увеличения редуктазной активности получить как можно более активный метаболит ( дигидростерон).
В средах с повышенным или пониженным уровнем тестостерона ( по сравнению с нормальными физиологическими значениями) наблюдается увеличение образования 5a-дигидростерона и 17b- экстрадиола и следовательно увеличение активности 5a-редуктазы и ароматазы. Так при снижении концентрации тестостерона до 3 нг/мл (10,41 нмоль/л) уровень дигидростерона повышается в среднем в 1,8 раза, до 1 нг/мл (3.47 нмоль/л) – в 3.3 раза. При более высоких концентрациях тестостерона в среде также отмечается увеличение содержания дигидростерона: при концентрации 12 нг/мл (41.64 нмоль/л) – в 2.9 раза, при 24 нг/мл (83,28 нмоль/л) – в 4.9 раза, при 600 нг/мл (2082.0 нмоль/л ) – в 10,5 раз. Сходные изменения характерны для 17b-экстрадиола.
Как видно на приведенной схеме
эти гормоны по принципу обратной связи подавляют инкрецию гонадолибертина и соответственно ЛГ и ФСГ. Тестостерон и 5a-дигидростерон связыватся с одним и тем же рецептором, однако аффинность связывания андрогенного рецептора выше для 5a-дигидростерона чем для тестостерона, поэтому снижение продукции тестостерона и как следствие увеличение продукции 5a-дигидростерона и 17b-экстарадиола может не сопровождаться повышением уровней ЛГ и ФСГ у некоторых больных. Одним из ключевых факторов усугубляющих проблему является потеря пульсового ритма инкреции гонадолибертина и ЛГ. При возрастных изменениях яичек ( уменьшении кол-ва клеток Лейдига) у пациентов с PADAM импульсная секреция гонадотропин-релизинг гормона и ЛГ не сопровождается адекватной импульсной инкрецией тестостерона. ЦНС воспринимет это состояние как андрогенный дефицит – по механизму обратной связи увеличиваются уровни ГнРГ, ЛГ и ФСГ. Несмотря на ответное увеличение уровня тестостерона, режим его инкреции становится нефизиологическим, постепенно принимая тонический вид. Ответ клеток Лейдига в тоническом режиме на импульсное образование ГнРГ и ЛГ у больных с PADAM сопровождается постепенным переходом в тонический режим инкреции соответствующих гормонов гипофиза и гипоталамуса. Длительное и непрерывное ( в тоническом режиме) воздействие ГнРГ приводит к десинтизации его рецепторов на гонадотропных клетках и подавлению инкреции ЛГ и ФСГ, несмотря на имеющийся дефицит тестостерона.
Одной из важнейших функций тестостерона является стимуляция митотической активности ( см. митоз). Кстати именно по этому параметру 5a-дигидростерон в полной мере заменить тестостерон не может (образуется в тоническом режиме). Организм реагирует на это увеличением кол-ва прочих митогенных агентов – развивающиеся компенсаторно-приспособительные рекции при снижении продукции тестостерона направлены на повышение митотической активности клеток . К коим относятся эпидермальный ростовой фактор (EGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), инсулиноподобные факторы роста I и II (IGF-1, IGF-2)
Эстрогены ( наиболее выраженным представителем которых является экстрадиол)
индуцируют экспрессию целой серии эстроген-зависимых генов, среди которых есть гены пептидных ростовых факторов, рецепторов прогестерона и онкогены. Повышение уровня прогестерона приводит к сдвигу чувствительности тканей от стероидов к пептидным ростовым факторам. С увеличением 17b – экстрадиола связано повышение уровня СТГ. Это подтверждают результаты функциональной пробы с эстрогенами при которой наблюдается усиление инкреции СТГ. Повышение уровня СТГ при PADAM усиливает образование IGF-1. Сходство рецепторов IGF-1 и инсулина позволяет IGF-1 связываться с рецепторами инсулина и активизировать их. Увеличение 17b-экстрадиола приводит к повышению концентрации тироксин-связывающего глобулина; ответное снижение свободных T3 и T4 способствует нарастанию образования тиролибертина и ТТГ. Инкреция общих T3 и T4 усиливается. Продукция тиролибертина и ТТГ повышается до тех пор пока не восстановится нормальная концентрация свободных Т3 и Т4.
Стимуляция 5а-редуктазной и ароматазной активности сопровождается компенсаторной гиперплазией тканей, содержащих данные ферменты. В частности наблюдается появление доброкачественной гиперплазии предстательной железы и увеличение доли жировой ткани с развитием ожирения. Повышение активности 5а- редуктазы и ароматазы считается ведущим в патогенезе развития целого ряда опухолевых заболеваний, включая доброкачественную гиперплазию и рак предстательной железы.
К чему все это –
а как же СД( СД2 конечно)? Секунду, мы подошли вплотную к вопросу:
Чем интересен человеческий организм? Своеобразным маниакальным стремлением все компенсировать – делает он это весьма причудливо. К примеру если в организме ‘у пушки заедает затвор'… и стреляет она не тем темпом, на который рассчитана – не сомневайтесь – вся передовая будет завалена ящиками со снарядами.
Для многоступенчатых ферментативных процессов характерна регуляция по принципу отрицательной обратной связи: при снижении уровня конечного продукта возрастает интенсивность предшествующих реакций. Для стероидных гормонов ( в частности для тестостерона) основным предшественником их образования является холестерин, а на еще более ранних этапах – глюкоза. При возрастном снижении продукции тестостерона происходит компенсаторное увеличение уровней холестерина и глюкозы – субстратов, необходимых для последующего синтеза тестостерона. В процессе эволюции в организме, по видимому, сформировались стандартные генетически детерминированные варианты функционирования эндокринной системы. Некоторые из них могут использоваться в качестве компенсаторных реакций при ряде паталогических состояний. Резистентность к инсулину и лептину, сопровождаемые гиперфагией, увеличением уровня глюкозы в плазме крови, повышение емкости жировых депо, широко распространенные состояния в животном мире. Развитие резистентности к инсулину и лептину в летнее время позволяет увеличить массу жировой ткани животных для последующего использования в зимний период. При физиологических условиях данное состояние развивается временно и не влечет за собой никаких негативных последствий. Сформированный в процессе филогенеза механизм инсулинорезистентности используется при возрастном снижении продукции тестостерона для компенсаторного увеличении уровней предшественников тестостерона – холестерина и глюкозы. В виду того, что после сорока лет у мужчин снижение продукции тестостерона прогрессирует, резистентность к инсулину у них носит постоянный характер, приводя к целому ряду осложнений.
Инсулинорезистентность, развивающаяся у больных с PADAM, нарушает транспорт и утилизацию глюкозы. Блокада инсулиновых рецепторов клеток печени способствует повышению продукции глюкозы за счет усиления глюконеогенеза. Инсулинорезистентность скелетных мышц также вызывает повышение уровня глюкозы в крови, поскольку утилизация глюкозы в мышцах является одним из ведущих механизмов ее метаболизма. В ответ на нарушение транспорта и метаболизма глюкозы, повышение уровня инсулина нейроны гипоталамуса выделяют в воротную систему гипофиза соматолиберин и кортиколиберин, приводящие к повышению таких контринсулярных гормонов как СТГ и кортизол. Как говорилось выше рецепторы инсулина дополнительно активизируются IGF-1. Увеличение уровня эстрогенов при PADAM стимулирует инкрецию СТГ – СТГ повышает образование IGF-1. IGF-1-связывающие белки препятствуют взаимодействию IGF-1 и инсулина с рецепторами и тем самым подавляют их действие на клетки-мишени. Уменьшение уровня IGF-1-связывающих белков усиливает действие IGF-1 и инсулина. Инсулин угнетает синтез IGF-1-связывающих белков. Таким образом, гиперинсулинизм способствует преодолению инсулинорезистентности.
Инсулин, являясь индуктором ключевых ферментов гликолиза и репрессором основных ферментов глюконеогенеза, контролирует соотношение активности этих процессов. Индуктором ферментов глюконеогенеза и репрессором ферментов гликогенеза служат глюкокортикоиды. Поэтому при инсулинорезистентности, сопровождающейся повышением инкреции кортикостероидов и снижением влияния инсулина, возрастает интенсивность глюконеогенеза, вследствие стимуляции соответствующих ферментов в печени и почках.
Инсулинорезистентность и сопутсвующее ей увеличение инсулина приводят к дислипопротенеимии, особенно к гипертриглицеридемии, поскольку избыток инсулина стимулирует липогенез и синтез ЛПОНП в печени.
Инсулиновая чувствительность адипоцитов обратно пропорциональна размерам клетки. Гиперинсулинемия, предшествуя ожирению, приводит к нарастанию содержания липидов в клетке, увеличению размеров адипоцитов. Чем больше адипоцит, тем меньше он чувствителен к инсулину, что свидетельствует об уменьшении емкости жировых депо. Жировые депо являются депо второго порядка после гликогена печени для утилизации глюкозы, избыточное кол-во которой откладывается в них, трансформируясь в жирные кислоты и глицерин, а затем в триглицериды. Компенсаторно СТГ усиливает клеточную пролиферацию, в том числе способствуя увеличению кол-ва клеток жировой ткани. Таким образом, репликация предапоцитов с последующим превращением их в истинные жировые клетки, а также гиперинсулинемия, способствующая поступлению в жировые клетки дополнительного кол-ва липидов, увеличивает емкость жировых депо и способствует развитию ожирения. Усиление ароматазной активности при PADAM – повышение ароматизации тестостерона и андростендиона сочетается с существенным увеличением массы тела у мужчин. Увеличение уровня эстрогенов в крови и усиление их захвата тканями организама наблюдается у страдающих ожирением мужчин. Повышение уровня образующихся эстрогенов стимулирует увеличение как числа и размеров адипоцитов, так и кол-ва стромальных клеток жировой ткани. Стромальные клетки жировой ткани сами способны синтезировать как эстрогены, так и андрогены в частности 5a-дигидростерон и андостендион. Их инкреция, в свою очередь оказывает стимулирующее влияние на развитие жировой ткани, формируется порочный круг.
Повышенные уровни глюкокортикоидов, IGF-1, эпидермального фактора роста и ряда других пептидов, активируя эстрогенные рецепторы, дополняют эффект экстрадиола, связанный с увеличением числа и размера адипоцитов, а также кол-ва стромальных клеток жировой ткани. Данный эффект обусловлен гомологичностью отдельных участков рецепторов рецепторам эстрогенов. Возрастание продукции глюкокортикоидов дополняется не только увеличением экспрессии кортикоидных рецепторов, но и повышением экспрессии гомологичных эстрогеновых рецепторов.. Увеличение числа и размеров адипоцитов потенцирует эффект содержащейся в них ароматазы.
Таким образом, развитие инсулинорезистентности у мужчин с PADAM, сопровождающееся повышением уровней глюкозы, холестерина, триглицеридов, инсулина, СТГ,IGF-1, АКТГ и кортизола, а также увеличением доли жировой ткани, обусловлено в значительной степени тестикулярной недостаточночтью. Обратное развитие указанных патологических процессов невозможно без коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита.
P.S. Так что же было сначала? Хотелось бы отметить что распространенность вышеописанных нарушений у СД2 удивительна высока. И вот этот источник вряд ли может быть оспорен:
http://old.consilium-medicum.com/media/ ... 09/5.shtml(1) Подобная операция даже используется в медицинских целях при подготовке к 'длинному протоколу' ЭКО - позволяет отключить гонадотропную функцию гипофиза на достаточно продолжительное время ( до 2 - в отд. случаях 3 месяцев), в основном для того чтобы иметь возможность полностью распоряжаться временем(продолжительностью) фолликулярной фазы.
Источники:
А.В. Печерский Частичный возрастной андрогенный дефицит ISBN 5-98037-059-5
C.Ю. Калиниченко, И.А. Тюзиков Практическая андрология ISBN 978-5-98811-136-8
М.Х. Джафаров С.Ю Зайцев В.И. Максимов Стероиды ISBN 978-5-8114-0869-6
Р.М. Янгсон Медицинский энциклопедический словарь ISBN 5-271-10809-0
и незначительно Википедия
Лучше уж синица в руках, чем утка под кроватью...